1.PL-L1定量判断通过图灵读片测试
对人工智能机器判读出的PD-L1的肿瘤比例分数(TPS,tumor proportion score)进行图灵测试。PD-L1
作为2019年两位诺奖获得者所发现的重要的肿瘤标志物
,在免疫治疗药物中受到极大的关注,对应PD-1/PD-L1靶点的免疫治疗药物,其疗效也得到了广泛的验证和认可
。以PD-1/PD-L1作为免疫检查点抑制剂的伴随诊断检测
,其定量难、判读久、结果稳定性差的特点,使得PD-L1的精准判读成为病理医生日常工作当中新的痛点。因此,基于人工智能技术的精准定量判读系统成为解决这一痛点的最佳选择。
图二 人工智能精准定量判读示意图,经过癌区分割、细胞分割和阳性判断等步骤,可以实现TPS读数精准定量自动判读;(a)切片处理前原图;(b)癌区分割结果,红色区域表示AI模型预测的癌区;(c)细胞分割及阳性判断结果,绿色亮点表示PD-L1阴性的癌细胞,红色亮点表示PD-L1阳性的癌细胞,二者的数量可以精确计算出TPS读数。
图灵测试概念:一个关于判断机器是否能够思考的著名思想实验,测试某机器是否能表现出与人等价或无法区分的智能
,一般认为进行多次测试后,如果有超过30%
的测试者不能确定出被测试者是人还是机器,那么这台机器就通过了测试,并被认为具有人类智能。
通过病理学专家对病理切片的人工判读结果和AI判读结果进行辨别
,实际测试当下人工智能技术在病理切片领域阅片的较好的性能。
针对肿瘤的病理数字切片,预先由专家和AI同时给出两组独立的判读结果。其他的参与者需要在两组结果中判断出那个是病理学专家判读的结果。AI方法除了给出TPS读数
外,还需展示AI在图像上对癌区及细胞分割
的具体结果。
现场近百位病理医生积极担任“图灵判官”参与到活动中,在近一个小时的活动当中,每一张切片图像会给参与者三分钟的时间进行切片浏览和判读,随后提交其对“专家”或“AI”读数的辨别判断。对于非小细胞肺癌数字切
片的判别测试结果显示,超过30%的病理医生不能分辨TPS结果是病理专家还是AI给出的判读结果
,其中一例结果误差非常小的切片图像,近50%的病理医生将AI读数误判为病理专家读数
。活动中显示了AI模型提供的读数与病理专家人工读数已经非常接近。
1.1 T细胞
T细胞(一种白细胞)指的是真实存在于免疫系统中的免疫细胞,在我们的身体内不断地巡逻找出并杀死癌细胞或者感染了危险病毒的细胞,这就是T细胞。
但他们的活性受到一些蛋白质的调控,部分蛋白质可以激活它,部分蛋白质可以抑制它的活性。若只有促进白细胞功能的蛋白,没有抑制白细胞功能的蛋白,T细胞就会滥杀无辜,杀死正常的细胞;反之,则可能导致癌细胞的增值。
PD-1是一种重要的免疫抑制因子(激活一种名为PD-1的分子可以关掉T细胞,使得正常细胞免受攻击)
,重要的免疫检查受体
。PD-1和他的配体PD-L1(但聪明的癌细胞会表达PD-L1抗体,于PD-1结合,迷惑癌细胞)结合会启动T细胞的程序性死亡
,以帮助大量表达PD-L1的蛋白的肿瘤生长,肿瘤细胞就会快速增殖。
解决方案:
所谓的免疫疗法指的是PD-1和PD-L1单抗阻断PD-1和PD-L1结合,组织T细胞功能下调,使得T细胞能够维持抗肿瘤的能力,抑制肿瘤细胞的生长,促进肿瘤细胞的死亡。
如图所示:PD-1抑制剂和T细胞表面的PD-1相结合,PD-L1抑制剂和癌细胞表面的PD-L1相结合。这样,癌细胞就不能向T细胞传递信号,T细胞会正常识别癌细胞,并消灭它。
1.2 PD-L1检测报告
肿瘤免疫治疗取得了令人瞩目的成果,诸多临床试验已被证实肿瘤免疫治疗可以改善患者的预后,显著延长患者的生存期。
结论:根据非小细胞肺癌的临床实验结果,如果肿瘤组织以及肿瘤周围组织的PD-L1表达率>1%,使用PD-1抗体的疗效就会明显增加,如果PD-L1的表达率超过50%,预示PD-1抗体的疗效会很显著。PD-L1表达率越高,有效率越高。
目前,PD-L1免疫组化检测试剂盒/抗体主要有五种:22C3、28-8、SP263、SP142和73-10,分别在两个免疫组化平台Dako和Ventana进行检测。
FDA只批准了Dako 22C3 pharmDx的PD-L1检测作为K药的伴随诊断,Dako 28-8和 Ventana SP142则分别为O药和T药(Atezolizumab)的补充诊断。Ventana SP263 被欧盟认证作为三种免疫抑制剂的补充诊断。
1.3 PD-L1表达水平评价标准
表达水平的高低会直接影响到免疫检查点抑制剂治疗效果,通过检测表达水以指导免疫检查点抑制剂的使用。在体内,除了肿瘤细胞会表达外,淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也会表达PD-L1。表达水平的评价标准包括:CPS评分、TPS评分、IPS评分等。
不同的种适应症,选择的评价标准有所不同,有的选择TPS评分、有的选择CPS评分、有的选择IPS评分。
1.3.1 TPS评分
TPS评分
:指的是:肿瘤细胞阳性比例分数( Tumor Proportion Score,TPS)。目前PD-L1检测关注的焦点是肿瘤细胞
的PD-1表达水平,其表达水平的高低会直接影响到免疫检查点抑制剂治疗效果。注意:TPS是一个百分比,通常以1%、50%为分界线
,其表达阳性的cutoff值判定为:TPS<1%、TPS≥1-49%、TPS≥50%。
1.3.2 CPS评分
CPS评分:指的是:联合阳性分数(综合阳性评分, Combined Positive Score,CPS)。除肿瘤细胞
表达之外,淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞
也会有PD-L1表达,从而抑制免疫功能。为此,引入另外一个评价PD-L1表达水平的概念,这就是CPS!注意:CPS是一个数值,不是百分数。
不同癌种,CPS评分标准的界限cutoff值不同,也就是说官方批准的免疫治疗用于不同癌种,是基于不同的CPS评分值,有的是以CPS≥1,有的是CPS≥10,比如FDA批准 Pembrolizumabl联合化疗治疗PD-1L表达阳性(联合阳性CPS≥10)的局部复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌
1.3.3 IPS评分
IPS,仅将肿瘤相关的免疫细胞(淋巴细胞、巨噬细胞等)
PD-L1表达情况作为单独评价指标用来区分获益人群。比如, Atezolizumab获批用于尿路上皮癌和肺癌时用的就是IPS指标。
1.3.4 CPS评分与TPS评分的区别
(1).是否计算肿瘤区域阳性表达的免疫细胞数量,CPS不局限于肿瘤细胞PD-1表达,还包括相关免疫细胞PD-L1表达;
(2).TPS为百分比数值,CPS是百分比数值。
2.原发性肿瘤和多原发性肿瘤
2.1 原发性肿瘤
原发肿瘤就是由于该器官自身的改变导致的肿瘤,如原发性肝癌,最常见的是由于本身有乙肝病毒,导致肝脏的病变从而引发癌症。
2.2 多原发性肿瘤
“多原发肿瘤”即指患者身体不同部位,同时或相继发现两个或以上彼此无关系的原发肿瘤。统计显示,多原发恶性肿瘤约占所有恶性肿瘤的0.4%-10.7%。
2.3 不明原发性肿瘤
临床上约有5%患者虽病理诊断为“转移性实体瘤”,但辗转多个科室始终找不到原发病灶,两者在肿瘤患者中所占比例虽不是很高,但若漏诊误判,往往无法实现精准治疗,甚至贻误最佳治疗时机
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